1. Skip to Menu
  2. Skip to Content
  3. Skip to Footer

Согласованное экспертное заключение по диагностике и лечению пациентов с гиперурикемией и высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний



Клаудио Борги (Claudio Borghi)
1, Анджей Тукарски (Andrzej Tykarski)2, Кристина Видецкая (Krystyna Widecka)3, Кшиштоф Е. Филипяк (Krzysztof J. Filipiak)4, Юстына Доменик-Карлевич (Justyna Domienik-Karlowicz)5, 6, Катажина Костка-Езерны (Katarzyna Kostka-Jeziorny)2, 6, Андреа Варга (Andrea Varga)7, Милеш Ягушевский (Milosz Jaguszewski)6,8, Кшиштоф Наркевич (Krzysztof Narkiewicz)9, Джузеппе Манча (Giuseppe Mancia)10

1 Факультет медицинских наук и хирургии, Болонский университет, Италия
2 Факультет артериальной гипертензия, ангиологии и внутренних болезней, Познаньский университет медицинских наук, Познань, Польша
3Факультет артериальной гипертензии и внутренних болезней, Поморский медицинский университет, Щецин, Польша
4.1-ое отделение кардиологии, Варшавский медицинский университет, Польша
5.Факультет внутренних болезнеЙ и кардиологи с Центром диагностики и лечения венозной тромбоэмболии, Варшавский медицинский университет, Польша
6 Club 30, Польское общество кардиологов, Польша
7 Центр заболеваний сердца и сосудов, Университет Земмельвайса, Будапешт, Венгрия
8 1-ое отделение кардиологии, Гданьский медицинский университет, Польша
9 Факультет артериальной гипертензии и диабетологии, Гданьский медицинский университет, Польша
10 Миланский университет Бикокка, Милан, Италия

 

 

Определение и эпидемиология: бременя гиперурикемии растет

Определение гиперурикемии (ГУ) в различных исследованиях существенно различается, что вносит некоторые противоречия в отчеты с эпидемиологическими данными. ГУ лежит в основе патогенеза подагры, которая в странах Запада встречается у 3-6 % мужчин и 1-2 % женщин [1]. Во многих исследованиях и реестрах, включая крупномасштабное Фрамингемское исследование и Нормативное исследование вопросов старения в Соединенных Штатах Америки (США) была показана линейная зависимость между уровнями мочевой кислоты в сыворотке (МК) и риском развития подагры [1]. Согласно оценкам из Национального исследования состояния здоровья и питания в Соединенных Штатах Америки (United States National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES)) распространенность подагры составляет 3,9% (5,9% у мужчин, 2,0% у женщин), а распространенность ГУ — 21,4% (21,2% у мужчин и 21,6% у женщин) [2].

Распространенность ГУ зависит от пола, возраста и этнической принадлежности и достигает плато в возрасте 70 лет. В отличие от США и других стран Запада (см. выше), в развивающихся странах она имеет место у менее 1% общей популяции, но может отражать недооценку истинной распространенности вследствие недостаточного объема эпидемиологических данных [3]; была обнаружены очень высокая распространенность в некоторых развивающихся подгруппах населения, таких как, например, коренные жители Тайваня (41%). Также есть сообщения об этнических различиях; например, в США отмечается более высокая распространенность среди афроамериканцев по сравнению с лицами не афроамериканского происхождения (25,7% и 22,1% соответственно) [4]. На протяжении 10 лет эпидемиологические данные согласованно демонстрируют увеличение распространенности ГУ и подагры. Это могло бы быть обусловлено быстрым экономическим развитием, а также изменением пищевых привычек и образа жизни на фоне более высокого социально-экономического статуса [5, 6]. Что интересно, уровни МК выше в подгруппах лиц с высоким риском развития сердечно-сосудистых (СС) заболеваний, в том числе у женщин в постменопаузе, пациентов не европеоидной расы с артериальной гипертензией или хронической почечной недостаточностью (ХПН). Принятие западного образа жизни местными жителями других стран и культур наряду с изменением социально-экономических условий в результате миграции в страны Запада, а также переезд из сельской местности в город оказали влияние на уровни МК [7, 8]. В настоящее время > 1,2 миллионам пациентов в США и Великобритании назначается аллопуринол, ингибитор ксантиноксидазы (ИКО), который эффективно снижает уровень МК [9].

Взаимосвязь между гиперурикемией и подагрой

Несмотря на то, что определение бессимптомной ГУ все еще обсуждается, она все-таки представляет собой сугубо биохимическое нарушение. Подагра — это хроническое заболевание, сопровождающееся периодами воспаления, - атаками, которые вызваны отложением кристаллов моноурата натрия (МУН) на фоне ГУ [10]. Кристаллизация МУН in vitro происходит при концентрации МК ≥ 6,8 мг/дл (температура 37°C) или > 6,0 мг/дл (температура 35°C) при pH 7,0. Это процесс может протекать при более низкой концентрации МК при более низких уровнях pH, а также при более низкой температуре тканей в периферических суставах. Рассасывание тофусных отложений происходит при уровне МК <5 мг/дл [11]. Следовательно, воспалительный ответ организма хозяина на отложение кристаллов обусловливает клинические симптомы подагры [12].

Несмотря на то, что для формирования кристаллов важно наличие ГУ, только у части пациентов с ГУ развивается подагра, а именно у 2-36 % пациентов в исследованиях с 5-10-летним периодом последующего наблюдения [13, 14.]. Таким образом, обнаружения ГУ недостаточно для постановки диагноза подагры. Но в то же время Schlesinger с соавт. [15] подтвердили наличие «истинного» нормального уровня МК (≤6 мг/дл) у 14 % пациентов с острым приступом подагры. Что интересно, наличие подагры маловероятно у пациентов с низким уровнем МК даже в случае, если нормальный уровень МК подтверждается во время острого приступа [16]. Это указывает на более сложную связь между уровнями МК и обострениями подагры. Таким образом, может потребоваться принципиальный пересмотр определения, основанного на растворимости МК [4].

Высокие уровни МК преимущественно обусловлены недостаточным выведением (90 %) или избыточной выработкой (10%) МК. Следовательно, целью лечения является растворение и профилактика дальнейшего образования кристаллов МУН.

Поскольку на патогенез подагры воздействуют различные механизмы, клиническая картина заболевания разнообразна. Она включает появление повышенных уровней МК, процесс образования и роста кристаллов, а также последующее воспаление, активированное кристаллами МУН. По сути, в развитии подагры можно выделить четыре этапа: 1) ГУ без симптомов отложения МУН; 2) отложение кристаллов без симптомов подагры; 3) отложение кристаллов МУН, сопровождающееся острыми приступами подагры; 4) прогрессирующая стадия подагры, которая характеризуется появлением подагрических узлов (эффект организовавшейся хронической воспалительной реакции с участием интерлейкина 1β, ФНО α и ТФР β1), хроническим артритом и повреждением суставов, выявляемым при проведении рентгенологических исследований. При отсутствии надлежащего лечения прогрессирующая стадия подагры развивается, как правило, приблизительно через 10 лет после первой «атаки» (внезапного обострения). Преимущественно имеет место поражение дистальной части нижней конечности (а именно первого плюснефалангового сустава), которое самопроизвольно разрешается в течение 1-2 недель. При отсутствии надлежащего лечения «атаки» возникают все чаще, поражая все большее число суставов. В конечном итоге, заболевание прогрессирует до 4 стадии заболевания с появлением тофусов и воспаления суставов [17].

Существует большая доказательная база, в которой описана связь между ГУ, ХПН и сердечно-сосудистым заболеванием (ССЗ). Без сомнения, сопутствующие заболевания сердечно-сосудистой системы и почек играют ключевую роль при выборе стратегий ведения пациентов с ГУ и подагрой.

Патофизиологическое влияние ГУ на ССЗ: катаболизм пуринов, окислительный метаболизм, воспаление, «парадокс мочевой кислоты»

Первичным исходным фактором риска развития ГУ у пациентов является мутационная инактивация гена уриказы, фермента, который расщепляет ураты до более растворимого аллантоина [18]. Тем не менее, для развития ГУ необходимы дополнительные факторы риска.

В первую очередь, повышенный уровень МК является следствием рациона питания с высоким содержанием пуринов/фруктозы, генетических факторов, факторов окружающей среды, метаболических нарушений, а также повышенной выработки эндогенной МК или в большинстве случаев ее недостаточного выведения (Рис. 1). На синтез основное влияние оказывает форибосил-пирофосфат-синтетаза или путь утилизации пуринов, на который воздействует гипоксантин-ксантин фосфорибозилтрансфераза. Фруктоза вызывает преимущественно истощение запасов АТФ, приводя к повышенному образованию и высвобождению МК [19]. Усиленный метаболизм пуринов может иметь место в некоторых клинических сценариях, например, при лейкемии, гемолитической анемии и т.д. С другой стороны, приблизительно 90 % объема МК реабсорбируется в клетках проксимальных почечных канальцев при участии урат-анионного транспортера 1 (URAT-1) и транспортеров органических анионов (ОАТ), сгруппированных в корковом веществе почки в соответствии с их ролью транспортеров обратного захвата или секреторных транспортеров (Рис. 2) [20, 21].




АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ

прегипертензия, преэклампсия

СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

СИНДРОМ ОБСТРУКТИВНОГО АПНОЭ ВО СНЕ

МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ

ожирение, гипертриглицеридемия, ↓ ЛПВП,

инсулинорезистентность, нарушение толерантности к глюкозе, сахарный диабет 2 типа ХРОНИЧЕСКАЯ ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

микроальбуминурия, нарушение рСКФ

АТЕРОСКЛЕРОЗ

ИБС, ЗПА, заболевание сонных артерий, инсульт, сосудистая деменция

Рисунок 1. Патофизиологические аспекты гиперурикемии и ее влияние на сердечно-сосудистые заболевания и заболевания почек; ABCG2 — АТФ-связывающий кассетный мультилекарственный транспортер; ИБС — ишемическая болезнь сердца; рСКФ — расчётная скорость клубочковой фильтрации; ЛПВП — липопротеин высокой плотности; ЛПНП — липопротеин низкой плотности; NO — оксид азота; ЗПА — заболевание периферических артерий; H2O2 — активные формы кислорода; ПК — почечный кровоток; URAT-1 — транспортер мочевой кислоты 1; КГМС — клетки гладкой мускулатуры сосудов.

Естественный механизм дальнейшего расщепления МК невозможен в связи с отсутствием у человека уриказы (человекообразные обезьяны утратили экспрессию кодирующего ее гена, следовательно, они не могут преобразовать МK в аллантоин) [22]. Таким образом, почки могут играть ключевую роль в недостаточном выведении уратов.

Нарушение окислительного механизма

Повышенная активность ксантиноксидазы (КО) оказывает влияние на выработку КО-производных активных форм кислорода (АФК), приводя к нарушению функции эндотелия сосудов. Это справедливо для тех случаев повышенного катаболизма пуринов и последующего образования МК, когда ксантиноксидоредуктаза интенсивно превращает гипоксантин в ксантин, а ксантин в МК. Ксантиноксидоредуктаза существует в двух изоформах: ксантиндегидрогеназа и КО.

image7


Рисунок 2.
Уратная транспортосома уратов в проксимальном почечном канальце; ABCG2 — АТФ-связывающий кассетный мультилекарственный транспортер; OAT — транспортер органических анионов; URAT-1 — транспортер мочевой кислоты 1.

КО использует молекулярный кислород в качестве акцептора электронов, как следствие, образуется супероксид-анион и другие активные формы кислорода как побочные продукты реакции, которые могут запускать нарушение функции эндотелия (например, снижать выработку эндотелием оксида азота [NO]) и тем самым способствовать развитию артериальной гипертензии и поражению органов-мишеней. Циркулирующая и связанная с эндотелием КО чрезмерно экспрессирована в ишемизированных тканях. Окислительный стресс, создаваемый избыточной активностью КО, оказывает негативное воздействие на эндотелий сосудов, в том числе на коронарные артерии [23, 24]. Таким образом, повышенные уровни МК нарушают окислительный метаболизм, стимулируя ренин-ангиотензиновую систему, и ингибируют высвобождение эндотелиального NO. Это способствует микрососудистым нарушениям, а именно повреждению афферентных артериол, сужению сосудов почек и постоянной натрий-чувствительной гипертензии [25, 26]. Стойкая почечная вазоконстрикция может способствовать развитию артериолосклероза и первичной артериальной гипертензии. Фактически во многих экспериментальных исследованиях МК индуцирует пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов (ГМКС), процессы воспаления, окислительный стресса и, как следствие, повышение активности местной ренин-ангиотензиновой системы [27-29]. Вне зависимости от наличия или отсутствия гипертензии влияние повышенного уровня МК на эндотелиальные клетки и ГМКС способствует развитию поражения микрососудистого русла почек [28, 30, 31]. С одной стороны, повреждение преклубочковых артериол негативно влияет на почечный ауторегуляторный ответ и гломерулярную гипертензию. С другой стороны, у пациентов с сахарным диабетом повышенные уровни МК являются общеизвестным прогностическим фактором микроальбуминурии и нарушения функции почек [32, 33], будучи ассоциированными со снижением скорости клубочковой фильтрации (СКФ) [34].

И наконец, доклиническое исследование подтверждает гипотезу о том, что, как дисфункция эндотелия, так и воспалительные и окислительные изменения в адипоцитах остаются ключевыми факторами, вызывающими метаболический синдром [35]. В некоторых исследованиях сообщалось о взаимосвязи между уровнями МК, ожирением и инсулинорезистентностью. Как следствие, даже было выдвинуто предположение о том, что ГУ является компонентом метаболического синдрома [3.]. Несмотря на то, что ГУ оказывает воспалительное и проокислительное действие на клетки сосудов и адипоциты при некоторых неврологических заболеваниях, а именно при рассеянном склерозе или болезни Паркинсона, она может выступать в качестве антиоксиданта и, таким образом, оказывать защитное действие. Внимание многих ученых сосредоточено на слабо выраженном системном воспалении, активности КО или небрагоприятных эффектах ГУ [37], однако весь механизм, который связывает эти заболевания, понятен не до конца.

Генетика и окружающая среда: индивидуализированная стратегия диагностики и лечения. Ключевые достижения в понимании факторов, связанных с повышенным риском ГУ

Нельзя игнорировать влияние генетики и факторов окружающей среды на развитие ГУ [38]. В некоторых исследованиях, которые изучали фенотипическую связь между близнецами, сообщалось о наследовании уровней МК и фракционного выведения уратов, которое составило 43 %-73 % и 46 %-96 % соответственно [38, 39]. По сути, полногеномные поиски ассоциаций выявили генетическую основу ГУ, в которой доминировали локусы, содержащие транспортеры уратов и взаимодействующие белки, участвующие в выведение уратов (SLC2A9, ABCG2, SLC22A11, SLC17A1- -SLC17A4 и PDZK1), а также белки, связанные с метаболическим путями (например, GCKR, A1CF IGF1R). Например, сниженная кишечная экскреция ассоциирована с полиморфизмом гена ABCG2 [40]. Как следствие, некоторые исследования показали взаимосвязь между оценкой генетического риска высоких уровней МК и смертностью от ССЗ или нарушением функции почек [41, 42]. В других исследованиях другой ОНП в гене SLC2A9 был ассоциирован с повышенным уровнем МК и нормальным артериальным давлением (АД) или гипертензией [43, 44]. Поскольку ГУ является результатом влияния наследственных генетических изменений, в частности на почки, желудочно-кишечный тракт и/или печень, а также на различные процессы, требуется проведение дальнейших специализированных полногеномных поисков ассоциаций.

В настоящее время объяснение генетического влияния на развитие подагры из ГУ остается неполным. В первую очередь, существуют гены, кодирующие белки, которые вовлечены в путь инфламмасомы NLRP3 (содержащей NOD-, LRR- и пуриновый домены 3) [45]. Уже исследовался генетический эффект в зависимости от генов гликолиза, а также взаимодействия между генами и факторами окружающей среды, такими как прием диуретиков и употребление алкоголя. Примечательно, что общегеномное и целевое определение выявило популяционно-специфические и пенетрантные аллели. Это дало представление о патогенезе подагры, а также о прогнозировании вероятного ответа на терапию, снижающую уровень МК [45]. Эти достижения позволяют индивидуализировать лечение пациентов. Генетические факторы могут предоставить информацию о прогнозе у пациентов, страдающих ГУ, и помочь клиницистам при выборе и определении дозировки препарата для снижения уровня уратов (ULT), а также правильных рекомендаций по изменению образа жизни.

Факторы окружающей среды, которые влияют на ГУ, включают рацион питания и применение лекарственных препаратов, таких как пробенецид, бензбромарон и сульфинпиразон и ИКО аллопуринол, фебуксостат, гипотензивные препараты, препараты для холестерин-снижающей терапии, стероидные препараты, некоторые нестероидные противовоспалительные препараты и антибиотики, а также низкие дозы ацетилсалициловой кислоты и тиазидов (Таблица 1). Известно, что повышение уровня МК вызывает потребление большого количества следующих продуктов: мясо, морепродукты, фруктоза, алкоголь и натрий.

Гиперурикемия и сопутствующие заболевания: высокий уровень МК и риск развития сердечно-сосудистых заболеваний

Мочевая кислота остается конечным продуктом катаболизма пуринов и считается независимым фактором в развитии широкого спектра микро- и макрососудистых нарушений: артериальной гипертензии [46], метаболического синдрома [47, 48], ишемической болезни сердца (ИБС) [49], сахарного диабета [50], цереброваскуляых заболеваний [51, 52] и ХПН (Рис. 1) [53], а также других ССЗ [54, 55] и, наоборот, эти сопутствующие заболевания повышают частоту развития ГУ [4].

 

Таблица 1: Влияние препаратов на уровень мочевой кислоты в сыворотке крови [4].

Ацетилсалициловая кислота

↑ (при низких дозах)

↓ (при высоких дозах)

Клопидогрел

Тикагрелор

Бета-блокаторы (пропранолол, атенолол, метопролол, тимолол)

иАПФ и БРА

Лозартан

Диуретики (петлевые диуретики, тиазидные диуретики, амилорид, триамтерен, спиронолактон, эплеренон)

Альфа-блокаторы

 

Амлодипин

 

Фенофибраты

 

Аторвастатин

 

Симвастатин

 

Гипогликемические средства

 

Ингибиторы SGLT2

 

↑ — повышение; ↓ — снижение; иАПФ — ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента; БРА — блокаторы ангиотензиновых рецепторов; SGLT2 — натрий-глюкозный котранспортер 2 типа

Как упоминалось выше, риск кристаллизации МУН повышается при достижении уровня МК > 6,8 мг/дл [18]. Это вызывает местные воспалительные реакции в суставах и соединительной ткани [56], приводящие в развитию подагры у вплоть до 36 % пациентов с ГУ в течение 5-10 лет [13, 14]. Однако в некоторых исследованиях описывалась взаимосвязь между уровнем МК и ССЗ не только у пациентов с однозначным диагнозом ГУ, но также в случае значений, которые считаются нормальными или высокими, а именно > 5,2 - 5,5 мг/дл [57-59]. Примечательно, что, поскольку высокая концентрация МК ассоциирована с маркерами воспаления, например, с C-реактивным белком или числом нейтрофилов, создается впечатление, что воспаление является основным связующим звеном между ГУ, ССЗ и заболеваниями почек [4].

Пациентами с ГУ или подагрой необходим систематический скрининг на предмет заболеваний, ассоциированных с высокими концентрациями МК. Большая доказательная база подтверждает вклад ГУ в усугубление сердечно-сосудистых заболеваний, диабета, нарушений липидного обмена и заболеваний почек [41, 60, 61]. Таким образом, подтверждается факт о том, что повышенный уровень МК указывает на появляющийся риск развития ССЗ [62, 63].

Таблица 2. Заболевания, ассоциированные с гиперурикемией и требующие клинической оценки, у пациентов с диагнозом гиперурикемии

Чрезмерное употребления алкоголя, отравление свинцом

Нарушения липидного обмена, модифицируемые факторы риска развития заболеваний коронарных артерий/инсульта

Прием препаратов, повышающих уровень мочевой кислоты в сыворотке крови

Ожирение

Метаболический синдром, сахарный диабет 2 типа

Камни в почках в анамнезе

Хроническая почечная недостаточность

Артериальная гипертензия

Следовательно, коррекция этих состояний должна быть неотъемлемой частью стратегии лечения пациентов (Таблица 2 и 3) [4, 64-66].

В исследовании NHANES, в которое были включены 5707 участников в возрасте от 20 лет и старше, артериальная гипертензия была диагностирована у 74 % пациентов, ХПН у 71 %, ожирение (индекс массы тела [ИМТ] ≥ 30 кг/м2) у 53 %, сахарный диабет 2 типа у 26 %, нефролитиаз у 24 %, инфаркт миокарда (ИМ) в анамнезе у 14 %, хроническая сердечная недостаточность (ХСН) у 11 %, а инсульт у 10 % [67]. Отрицательные результаты, приведенные выше, встречались чаще у пациентов с ГУ, чем у пациентов без нее. В группе пациентов с уровнем МК > 10 мг/дл чаще встречались следующие заболевания: 86 % пациентов страдали хроническими заболеваниями, 66 % — артериальной гипертензией, 65 % — ожирением, 33 % СН, 33 % — диабетом 2 типа, 23 % имели ИМ в анамнезе, а 12 % перенесли в прошлом инсульт.

Гиперурикемия и артериальная гипертензия

Давно известно, что повреждение почек может быть вызвано прогрессирующим атеросклерозом, гломерулосклерозом, интерстициальным фиброзом, то есть отложением кристаллов уратов. Это наблюдалось у большинства пациентов с ГУ/подагрой, которые страдали артериальной гипертензией и относились к более старшей возрастной группе [68]. Одна из гипотез связывает ГУ при артериальной гипертензии с нарушением клиренса уратов и канальцевой секреции [69] в результате снижения почечного кровотока [70] с нарушением доставки уратов к местам канальцевой секреции в околоканальцевом пространстве. Тем не менее, недавние доклинические и клинические исследования согласованно поддерживают гипотезу о том, что повышенные уровни МК могут приводить к развитию артериальной гипертензии [27, 50, 71-82]. Следует отметить, что ГУ встречается чаще при первичной артериальной гипертензии, чем при гипертензии «белых халатов» или вторичной гипертензии [57]. Кроме того, она часто наблюдается у пациентов с прегипертензией или микроальбуминурией [32, 83].

Обширная доказательная база подтвердила, что взаимосвязь между повышением относительного риска артериальной гипертензии и высокими уровнями МК не зависит от традиционных факторов риска [77, 79, 84-90]. Примечательно, что взаимосвязь между МК, артериальной гипертензией и ССЗ остается более значимой среди женщин, молодых пациентов и пациентов с меньшим числом СС факторов риска [4]. В крупном мета-анализе, включавшем 18 исследований (n = 55 607), Grayson с соавт. [84] подтвердили, что имеет место повышение на 13 % частоты возникновения новых случаев артериальной гипертензии при каждом повышении уровня МК на 1 %.


Таблица 3. Распространенность сопутствующих заболеваний в зависимости от наличия гиперурикемии и подагры в Национального исследования состояния здоровья и питания (NHANES US.) 2007-2008 г.г. [67].

Сопутствующие заболевания

Гиперурикемия

 

Подагра

Подагра отсутствует

 

Распространенность, % (95 % ДИ)

Распространенность, % (95 % ДИ)

Артериальная гипертензия

77,7 (66,6-88,8)

47,2 (43,0-51,4)

Стадия ХПН ≥ 2

7,1 (61,3-82,3)

70,4 (62,8-78,0)

Ожирение — ИМТ 30 кг/м2

55,6 (45,5-65,7)

54,2 (49,0-59,4)

Сахарный диабет

26,9 (9,7-44,1)

12,2 (8,7-15,6)

Стадия ХПН ≥ 3

22,6 (14,0-31,2)

17,4 (13,2-21,5)

Нефролитиаз

20,2 (10,3-30,2)

11,6 (8,9-14,3)

Инсульт

11,8 (0,4-23,1)

5,1 (3,6-6,7)

Сердечная недостаточность

11,7 (6,1-17,4)

4,5 (3,4-5,5)

Инфаркт миокарда

11,6 (4,5-18,7)

4,5 (3,3-5,6)

Описаны значения n распространенности (%) и 95% доверительного интервала (ДИ).
ИМТ — индекс массы тела; ХПН — хроническая почечная недостаточность; СКФ — скорость клубочковой фильтрации стадия ХПН ≥ 2 = СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2 и ≥ 30 мл/мин/1,73 м2; стадия ХПН ≥ 3 = СКФ < 30 мл/мин/1,73 м2 и ≥ 15 мл/мин/1,73 м2

Kubawara с соавт. [91] в своем ретроспективном когортном исследовании (n = 3584) описывали уровень МК как важный маркер риска развития артериальной гипертензии из прегипертензии. Совокупная частота возникновения артериальной гипертензии из прегипертензии в течение 5 лет составила 25,3%, а совокупная частота артериальной гипертензии у лиц с ГУ (n = 726) была значительно выше, чем у лиц без ГУ (n = 2858; 30,7 % в сопоставлении с 24,0 %; p < 0,001). В исследовании Pressioni Arteriose Monitorate e Loro Associazioni (PAMELA) 2045 участников прошли комплексную оценку СС риска, которая включала определение уровня МК, метаболических, почечных и антропометрических показателей, индекса массы миокарда левого желудочка (ЛЖ), а также измерение АД дома, в офисе и в амбулаторных условиях. Наблюдение за пациентами проводили на протяжении 16 лет. Новые случаи артериальной гипертензии выявлялись у пациентов с систолическим АД (САД) или диастолическим АД (ДАД), превышающим верхнюю границу нормы. При последующем обследовании и после начала применения антигипертензивной терапии повышение уровня МК на 1 мг/дл сопровождалось значительным повышением риска развития артериальной гипертензии, впервые выявленной дома или в амбулаторных условиях (отношение шансов [ОШ] 1,34, 95 % доверительный интервал (ДИ) 1,06-1,7, p = 0,015; ОШ 1,29, 95 % ДИ 1,05-1,57, p = 0,014 соответственно) [85]. Следует отметить, что это было первое исследование, которое включало измерение уровня МК в число факторов, включенных с алгоритм оценки общего СС риска [61].

Гиперурикемия и метаболический синдром

Как упоминалось ранее, несколько исследований показали, что уровень МК связан с метаболическим синдромом, высоким ИМТ, окружностью талии, высокими уровнями глюкозы в крови натощак и дислипидемией [92]. Эти результаты, а также тот факт, что направленное воздействие на высокие уровни липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в сыворотке является благотворным для пациентов группы СС риска, побудили другие группы изучить, прогнозирует ли ГУ повышение уровня холестерина ЛПНП. Фактически Kuwabara и соавт. [61] подтвердили, что повышенный уровень МК повышал риск развития высокого уровня холестерина ЛПНП, как у мужчин (ОШ 1,159 для повышения на 1 мг/дл, 95 % ДИ 1,009-1,331, p = 0,037), так и у женщин (ОШ 1,215, 95 % ДИ 1,061-1,390, p = 0,005), а также гипертриглицеридемии.

Гиперурикемия и хроническая почечная недостаточность: «что первично?»

Первые наблюдения возможной причинной роли МК в ХПН были подтверждены в крупных исследованиях, включая NHANES и Немецкое исследование хронической почечной недостаточности (GCKD) [93, 94]. Согласно данным Немецкого реестра подагра была документально подтверждена у 24,3 % пациентов с ХПН. Распространенность подагры была существенно выше у пациентов с расчетной СКФ (рСКФ) < 30 мл/мин/1,73 м2 в сопоставлении с ≥ 60 мл/мин/1,73 м2 [94]. Мета-анализ, в который были включены 18 проспективных исследований (n = 431 000), выявил, что ГУ прогнозирует возникновение ХПН и снижение СКФ [95]. По сути, ГУ играет ключевую роль в развитии и прогрессировании ХПН. Она остается независимым фактором прогрессирования классических сопутствующих заболеваний, таких как артериальная гипертензия, протеинурия и дислипидемия. Эта взаимосвязь была подтверждена при IgA-нефропатии, диабетической нефропатии, трансплантации почки и аутосомно-доминантной поликистозной болезни почек [96-99]. Следует отметить, что у пациентов с нормальным артериальным давлением и нормальной функцией почек была отмечена связь между уровнем МК и вероятностью снижения рСКФ. Этот эффект был очевидным при уровне концентрации МК 5,5 мг/дл у мужчин и 5,0 мг/дл у женщин [10.].

Поскольку патогенез ГУ является сложным, и было хорошо описано множество противоречивых факторов, влияющих на ХПН, вопрос «что первично?» остается открытым [95]. Стоит отметить, что артериальная гипертензия может вызывать ХПН и, как следствие, снижение функции почек. Более того, терапия диуретиками может существенно повышать уровни МК. Однако исследования на подгруппах здоровых добровольцев выявили явную связь между уровнем уровнем МК и ХПН при долгосрочном наблюдении [53, 101].

«Парадокс мочевой кислоты»

Несмотря на хорошо известную связь между ГУ и ИБС, высокие уровни МК в значительной степени связаны с заболеваниями периферических сонных артерий и сосудистой деменцией [51, 102].

В исследовании, проведенном Ruggiero с соавт. [103] (n = 1016), было установлено, что у пожилых пациентов с деменцией имели место более высокие концентрации МК. У пациентов в самыми высокими концентрациями МК отмечалась более высокая вероятность развития деменции (ОШ 3,32, 95 % ДИ 1,06-10,42) [103]. Наоборот, в некоторых исследованиях было выявлено, что ГУ могла снижать риск развития неврологических заболеваний, в частности болезни Паркинсона и болезни Альцгеймера, сосудистой и несосудистой деменции [104] или остеопороза [105]. Этот так называемый «парадокс мочевой кислоты» уже был широко обсужден [4].

 

Гиперурикемия и нежелательные явления: высокий уровень МК и его влияние на исход сердечно-сосудистого заболевания

Гиперурикемия и смертность

Третье исследование NHANES показало повышенный риск смертности от всех причин и смертности от заболеваний сердца у пациентов с повышенным уровнем МК. Взаимосвязь остается значимой даже после коррекции относительно различных факторов, включая демографические факторы и сопутствующие заболевания [106]. В исследовании PAMELA пациенты были отобраны в случайном порядке из общей популяции, и им была проведена тщательная оценка СС риска, которая включала эхокардиографию и измерение АД вне кабинета врача. В ходе анализа было высказано предположение о том, что предельный уровень МК, при котором отмечалась наилучшее соотношение чувствительности и специфичности прогнозирования риска, составлял 5,4 мг/дл для смертности от СС заболеваний и 4,9 мг/дл для смертности от всех причин [85]. Данные из базы данных Информационной системы по профилактической кардиологии (PreCIS) документально подтвердили, что на каждое повышение уровня МК на 1 мг/дл приходилось повышение риска смерти на 39 %. После коррекции по возрасту, полу, массе тела, ИМТ, окружности талии, АД, ИБС в анамнезе, рСКФ, уровням фракций холестерина и уровням глюкозы в плазме крови, курению и употреблению алкоголя уровень МК продолжал точно прогнозировать риск смерти [отношение рисков [ОР] 1,26, 95 % ДИ 1,15-1,38, p < 0,001). Примечательно, что взаимосвязь возникала вне зависимости то того, принимает пациент диуретики или нет.

Интересно отметить, что уровень МК существенно улучшал прогностическую точность модели, которая включала факторы оценки из Фрамингемского исследования сердца, компоненты метаболического синдрома и уровень фибриногена [107]. В группе из 51 297 пациентов мужского пола, включенных в Проспективное исследование медицинских работников, лица, страдавшие подагрой, имели более высокий риск смертности от всех причин. Любопытно, что у мужчин без имевшейся ранее ИБС повышенный риск смертности возникал, прежде всего, в результате повышенного риска смертности от ССЗ. Кроме того, мужчины с подагрой имели более высокий риск нелетального ИМ, чем мужчины, не страдавшие подагрой (относительный риск [ОР] 1,59; 95 % ДИ 1,04-2,41) [108]. В гораздо более крупном исследовании, которое включало 354 110 участников без подагры в анамнезе, проведенном в Мемориальной больнице Chang Gung в Тайвани, пациенты, как с высоким, так и с низким уровнем МК были подвержены более высокому риску смертности от все причин и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний [109]. У пациентов с высоким уровнем МК и СН сообщалось о повышенном риске смертности [110]. В крупном ретроспективном анализе пациентов с симптомной СН было установлено, что ГУ была в значительной степени ассоциирована с повышенной частотой явлений СН или смерти [11].

Гиперурикемия и острый инфаркт миокарда, а также риск инсультов

Krishnan с соавт. [112] подтвердили независимое соотношение риска между ГУ и острым ИМ. Что интересно, подагрический артрит сопровождался избыточным риском острого ИМ, что невозможно быть объяснить общеизвестными связями с другими сопутствующими заболеваниями, а именно нарушением функции почек, метаболическим синдромом, традиционными СС факторами риска, а также сопутствующей терапией диуретиками. Эти результаты подтолкнули к дальнейшему исследованию, в котором было документально подтверждено, что уровни МК и нелеченная подагра являются независимыми прогностические маркерами неудовлетворительных показателей смертности от всех причин и смертности от заболеваний сердца у пациентов, которые недавно перенесли острый ИМ [112].

В Роттердамском исследовании (n = 4385) у пациентов без ИМ в анамнезе или у тех, которые перенесли инсульт в исходный момент времени, высокие уровни МК были ассоциированы с долгосрочным риском ИМ и инсультов; скорректированные по возрасту и полу отношения рисков (95 % ДИ) для самого высокого и самого низкого квинтиля МК составляли 1,68 (1,24-2,27) для ССЗ, 1,87 (1,12-3,13) для ИМ, 1,57 (1,11-2,22) для инсультов, 1,77 (1,10-2,83) для ишемических инсультов и 1,68 (0,68-4,15) для геморрагических инсультов [102]. Tscharre с соавт. [113] предполагают наличие независимой взаимосвязи ГУ (определяемой как уровни МК > 6,0 мг/дл у женщин и > 7,0 мг/дл у мужчин) с долгосрочными серьезными нежелательными сердечно-сосудистыми явлениями (СНССЯ), включая смерть от ССЗ, ИМ и инсульты, у пациентов с острым коронарным синдромом, которым проводятся чрескожные коронарные вмешательства. У пациентов с ГУ имело место 1,6-кратное повышение ОР для смерти от ССЗ (p = 0,005) и 1,5-кратное повышение риска ИМ (p = 0,032) [113]. В небольшом исследовании (n = 140) распространенность умеренного или тяжелого кальциноза коронарных артерий при ИБС была более выраженной у пациентов с гиперурикемией и бессимптомным отложением кристаллов МУН по сравнению с пациентами с нормальными уровнями мочевой кислоты или пациентам с гиперурикемией, но без подобных отложений [114].

При анализе крупного Шведского реестра (n = 417 734) группы пациентов, которым проводилось медицинское обследование, оказалось, что умереные уровни МК были ассоциированы с повышенной частотой проявления острого ИМ, инсульта и застойной СН у лиц среднего возраста без предшествующего ССЗ [115]. Наконец, уровень МК находился в прямой зависимости от наличия (p = 0,0001), числа (p = 0,001), размеров (p = 0,001) и локализации лакунарных инфарктов (ЛИ) в подкорковых ядрах (p = 0,0038), глубоком белом веществе (ГБВ) (p < 0,0001) и варолиевом мосту (p = 0,0156). Морфологически все это характеризовалось артериолосклерозом и атеросклерозом. Что интересно, частота возникновения ЛИ повышалась начиная с уровней МК 5,7 мг/дл [116]. ГУ может существенно повышать риск инсульта даже у пациентов группы низкого риска фибрилляции предсердий, таким образом, она может являться независимым фактором риска инсульта в условиях гиперурикемии.

Лечение гиперурикемии и сердечно-сосудистые исходы: аллопуринол и фебуксостат

В настоящее время в качестве терапии первой линии ULT рекомендовано применение ингибиторов ксантиноксидазы, в частности аллопуринола. Тем не менее, оптимизм, связанный с фебуксостатом, был развеян недавно опубликованными результатами исследования «Сердечно-сосудистая безопасность применения фебуксостата и аллопуринола у пациентов с подагрой и сердечно-сосудистыми заболеваниями» (Cardiovascular Safety of Febuxostat and Allopurinol in Patients with Gout and Cardiovascular Morbidities (CARES)) [11].

Аллопуринол: влияние ИКО на сердечно-сосудистые исходы

Аллопуринол и смертность

Информация об эффективности ИКО вызывает большой интерес [118-126]. Однако причинно-следственная связь между ГУ/подагрой и этими СС исходами остается противоречивой, в основном по причине искажающих показателей и общих этиологических факторов [4, 126-128].

Эффект пуриновых ИКО (аллопуринол) на смертность от всех причин вероятно обусловлен его мощным антиоксидантным эффектом, который способен подавлять образование активных форм кислорода [129, 130]. Что касается потенциальных механизмов, следует подчеркнуть, что дисфункция эндотелия и слабо выраженное воспаление могут выступать в качестве значимого негативного фактора [7, 131]. Появляется все больше данных, позволяющих высказать предположение о решающей роли ИКО в различных формах ишемических и других видах повреждения тканей и сосудов, в воспалительных процессах и хронической СН [132].

В базе данных, содержащей ссылки на документы (n = 7135), частота сердечно-сосудистых явлений составила 74,0 (95% ДИ 61,9-86,1)/1000 человеко-лет в группе на аллопуриноле 100 мг, 69,7 (95% ДИ 49,6-89,8) в группе на аллопуриноле 200 мг и 47,6 (95% ДИ 38,4-56,9) в группе аллопуриноле ≥ 300 мг [133]. Более того, применение более  высокой дозы аллопуринола, которая по определению составляла ≥ 300 мг по сравнению с < 299 мг, сопровождалось снижением риска смерти от всех причин (скорректированное ОР 0,65, 95 % ДИ 0,42-0,99) [7, 134]. В крупномасштабном когортном исследовании, проведенном Dubreuil с соавт. [135], начало терапии аллопуринолом сопровождалось снижением риска смерти от всех причин на 11 % у пациентов с ГУ и снижением на 19 % риска смерти у пациентов с подагрой.

Аллопуринол и ИБС

Ключевая роль шестинедельного лечения аллопуринолом (600 мг в сутки) по сравнению с плацебо в небольшом рандомизированном контролируемом исследовании (РКИ) с участием 65 пациентов (в возрасте 18-85 лет), у которых ИБС была подтверждена ангиографией, положительным тестом на переносимость нагрузки и наличием стабильной хронической стенокардии, показала, что аллопуринол по сравнению с плацебо увеличивал медиану времени до снижения сегмента ST до 295 с (межквартильный размах [МКР] 211-408) в сопоставлении с 249 с (МКР 200-375, p = 0,0002) [136]. Аналогичным образом, небольшое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование (N = 65) с участием пациентов с ИБС и гипертрофией ЛЖ [137] подтвердило существенное уменьшение массы ЛЖ и конечно-систолического объёма ЛЖ у пациентов, получающих 600 мг аллопуринола в сопоставлении с плацебо (-5,2 ± 5,8 г в сопоставлении с -1,3 ± 4,48 г, p = 0,007; -2,81 ± 7,8 мл по сравнению с +1,3 ± 7,22 мл, p = 0,047, соответственно) [137]. Higgins с соавт. [138] в систематическом обзоре и мета-анализе 40 исследований подтвердили, что ИКО(аллопуринол) улучшает функцию эндотелия и сокращает число маркеров окислительного стресса. [139].

Аллопуринол и застойная СН

В крупном наблюдательном исследовании у пациентов с СН и подагрой в анамнезе (n = 25 090) терапия ИКО продолжительностью > 30 дней сопровождалась сокращением частоты повторных госпитализаций по поводу СН или смерти (скорректированный ОР 0,69; 95% ДИ 0,60-0,79, p < 0,001), а также смерти от всех причин (скорректированный ОР 0,74; 95% ДИ 0,61-0,90, p < 0,001) [111]. В отличие от этого, исследователи из исследования «Терапия оксипуринолом застойной сердечной недостаточности» (Oxypurinol Therapy for Congestive Heart Failure (OPT-CHF) не обнаружили клинического улучшения в когорте неотобранных пациентов (n = 405) с умеренной или тяжелой СН (функциональный класс III/IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA]) в связи с систолической дисфункцией. Данные исследования EXACT-HF, включавшего пациентов (n = 253) с симптомной СН и фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≤ 40 %, получавших аллопуринол (600 мг сутки) в течение 24 недель, не показали никакого улучшения со стороны ФВЛЖ, а также никаких существенных различий в клиническом статусе пациентов, получавших аллопуринол или плацебо (ухудшение: 45 % по сравнению с 46 %, без изменений: 42 % по сравнению с 34 %, улучшение: 13 % по сравнению с 19 %, соответственно; p = 0,68) [140].

Что интересно, ретроспективный анализ OPT-CHF указывал на то, что снижение уровня МК на фоне применения оксипуринола коррелировало с благоприятным клиническим ответом [141-144] и что МК может служить биомаркером целевого ингибирования КО при застойной СН. Эти результаты показывают положительную потенциальную роль раннего вмешательства с проведением ULT у пациентов с застойной СН.

Аллопуринол и артериальная гипертензия

В большом количестве исследований изучался эффект ИКО на артериальную гипертензию. В Базе данных исследований клинической практики Великобритании применение аллопуринола было независимо связано со снижением САД и ДАД [14.]. В краткосрочном перекрестном исследовании, в котором были представлены предварительные результаты подростков с впервые выявленной артериальной гипертензией, лечение ИКО приводило к снижению АД. Лечение аллопуринолом (200 мг два раза в сутки в течение 6 недель) в сопоставлении с плацебо вызывало среднее изменение САД (-6,9 мм рт.ст., 95% ДИ -4,5 - -9,3 мм рт.ст. в сопоставлении с -2,0 мм рт.ст., 95% ДИ от 0,3 до -4,3 мм рт.ст., p = 0,009) и ДАД (-5,1 мм рт.ст., 95% ДИ от -2,5 до -7,8 мм рт.ст. в сопоставлении с -2,4 мм рт.ст., 95% ДИ от 0,2 до -4,1 мм рт.ст., p = = 0,05) [146]. В мета-анализе 10 клинических исследований с 738 участниками, получавшими лечение аллопуринолом, САД снижалось на 3,3 мм рт.ст. (95% ДИ 1,4-5,3 мм рт.ст., p = 0,001), а ДАД — на 1,3 мм рт.ст. (95 % ДИ 0,1% -2,5 мм рт. ст., p: = 0,03) [147]. Эти данные представляют собой новый потенциально положительный результат, который требует подтверждения в дальнейших более крупных клинических исследованиях.

Остается неясным, является ли уровень МК причинным фактором. опосредующим повышение АД и нарушение податливости сосудов. Однако в исследовании пациентов с артериальной гипертензией, получавших лечение, аллопуринол повышал податливость аорты независимо от применяемых антигипертензивных препаратов [148]. Это соответствует наблюдению, что ингибирование КО аллопуринолом существенно снижает отражение пульсовой волны артерии, измеряемое по индексу аугментации, что является маркером ригидности артерий у лиц, перенесших инсульт [149].

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании изучались два механизма снижения уровня МК у подростков в возрасте 11-17 лет с прегипертензией и ожирением с применением ИКО или пробенецида. У участников, получавших лечение ULT, наблюдалось снижение клинического СДА на 10,2 мм рт.ст. и ДАД на 9,0 мм рт.ст. Результатом ULT также является значительное снижение системного сосудистого сопротивления. Эти данные показывают, что по меньшей мере у молодых пациентов с прегипертензией уровень МК влияет на АД и что его можно существенно снизить при применении ULT [147, 150].

В новом ретроспективном анализе из исследования «Долгосрочная оценка выживаемости при инфаркте миокарда» (Survival of Myocardial Infarction Long-Term Evaluation; исследования SMILE), исследователи оценивали 1-летнюю комбинированную частоту возникновения ООКЯ, смерти или госпитализации по причине сердечно-сосудистого заболевания у пациентов после острого ИМ на фоне применения ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ), например, зофеноприла или каптоприла в сочетании с ИКО. Уровень выживаемости без ООКЯ был значительно выше в группе пациентов, получавших ИКО, чем в группе других иАПФ без применения ИКО (ОР 2,29, 1,06-4,91, p = 0,034). Продолжительность жизни без каких-либо явлений была больше у пациентов, получавших лечение зофеноприлом и ИКО, чем у тех, которые получали лечение плацебо или другими иАПФ без ИКО (логарифмический ранговый критерий, p = 0,033) [151]. Благоприятный эффект на выживаемость для терапии ИКО был подтвержден в других РКИ и когортных исследованиях [152]. В недавнем исследовании, опубликованном в журнале «Артериальная гипертензия», аллопуринол снижал АД у подростков, и его применение сопровождалось существенно более низким риском, как инсульта (ОР 0,50, 95% ДИ 0,32-0,80), так и серьезных кардиологических осложнений (ОР 0,61, 95 % ДИ 0,43-0,87). Лечение высокими дозами, например, ≥ 300 мг в сутки, сопровождалось более низким риском инсульта (ОР 0,58, 95 % ДИ 0,36-0,94) и серьезных кардиологических осложнений (ОР 0,65, 95 % ДИ 0,46-0,93).

Обобщая всё выше сказанное, следует отметить, что снижение уровней МК, достигаемое посредством лечения пациентов с применением ULT, преимущественно ИКО, в целом, сопровождалось улучшением со стороны СС эффектов и улучшением контроля АД [62, 118], однако необходимо проведение дополнительных крупных исследований [128]. Тем не менее, возможность применения аллопуринола может также рассматриваться у лиц, страдающих артериальной гипертензией, при наличии бессимптомной ГУ, в частности у лиц группы высокого СС риска. Среди лекарственных препаратов, рекомендованных для лечения заболеваний, сопутствующих ГУ, большое внимание следует уделить ключевым препаратам, которые влияют на уровни МК (Таблица 1) [153-159].

Аллопуринол и функция почек

Давно известно, что терапия ИКО может существенно улучшать функцию почек [4]. Всесторонний мета-анализ РКИ выявил статистически значимое улучшение рСКФ и уровня креатинина в сыворотке после проведения ULT, что поддерживало стратегию применения аллопуринола [160]. Goicoechea с соавт. [161] документально подтвердили более медленное прогрессирование ХПН и снижение уровня протеинурии в группе, рандомизированной на получение ИКО (аллопуринол) в сопоставлении с плацебо. Еще один мета-анализ подтвердил, что ULT снижает риск проявлений почечной недостатточности и развития терминальной стадии почечной недостаточности (ТСПН) на 55 % (ОР 0,45, 95 % ДИ 0,31 ± 0,64) и 41 % (ОР 0,59, 95 % ДИ 0,37 ± 0,96 соответственно), по сравнению со стандартным лечением или плацебо [162]. Siu с соавт. [163] сообщили о снижении уровней МК и сохранении функции почек у пациентов, получавших лечение с применением ИКО через 12 месяцев. Мета-анализ 12 исследований, проведенный Sampson с соавт. [164] (n = 1187), с большой выборкой пациентов выявил улучшение функции почек на фоне применения ULT через один год, что оценивалось по снижению уровня сывороточного креатинина и увеличению рСКФ. Еще в одном популяционном когортном исследовании (n = 111 992), изучавшем взаимосвязь между ГУ и заболеванием почек, пациенты, которые получали лечение ULT и у которых удалось достигнуть уровня МК 6 мг/дл, демонстрировали снижение исходов на 37 %, под которыми по определению понимали снижение СКФ на ≥ 30 % или терминальную стадию почечной недостаточности [165].

Фебуксостат: причиняет больше вреда пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями, чем клинической пользы

В 2009 году Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (USA Food and Drug Administration (FDA)) одобрило новый препарат фебуксостат. Фебуксостат – это непуриновый ИКО, он обеспечивает высокоселективное и эффективное ингибирование КО и проявляет более выраженную гипоурикемическую активность по сравнению с традиционно применяемыми дозами аллопуринола. Неожиданно, в 2017 году FDA предупредило общественность о том, что предварительные результаты клинических исследований безопасности указывают на повышенный риск смерти от СС заболеваний  на фоне применения фебуксостата по сравнению с аллопуринолом. Первые отчеты указывали на незначительное повышение частоты СС явлений при применении фебуксостата [166]. Как следствие, было разработано широкомасштабное интенсивное РКИ (CARES) для изучения того, остается ли фебуксостат не хуже аллопуринола в отношении серьезных нежелательных СС событий у пациентов с подагрой и высоким СС риском [117]. В то же время мета-анализ 35 исследований не показал существенной разницы между фебуксостатом и аллопуринолом в отношении СС явлений (ОР 1,69, 95 % ДИ 0,54-5,34, p = 0,37) [126]. Более того, ULT с применением фебуксостата замедляла прогрессирование нарушения функции почек у лиц с подагрой [167]. В многоцентровом исследовании FEATHER, в котором пациенты (n = 467) были разделены в случайном порядке в соотношении 1:1 для получения фебуксостата или плацебо в течение 108 недель, фебуксостат не уменьшал нарушение функции почек у пациентов с 3 стадией ХПН и бессимптомной ГУ [168].

Интересно отметить, что в ходе научных сессий Европейского кардиологического общества в 2018 году были объявлены результаты исследования FREED, в котором более 1000 пожилых пациентов с ГУ, под которой по определению понимали уровень МК > 7,0 мг/дл и до 9,0 мг/дл, с одним или более рисками церебрального, сердечно-сосудистого и почечного заболевания, получали лечение фебуксостатом (до 40 мг в сутки) или не фебуксостатом (отсутствие лечения или низкая доза аллопуринола 100 мг в сутки). Фебуксостат снижал уровень МК до среднего значения 4,5 ± 1,5 мг/дл, в то время как в группе, не получавшей фебуксостат, было достигнуто только значение 6,76 ± 1,45 мг/дл. Через 3 года наблюдалось снижение на 25 % относительного риска со стороны комбинированного показателя смерти от всех причин, церебрально-васкулярного заболевания, нелетальной ИБС, СН, требующей госпитализации, артериосклеротического заболевания, требующего лечения, нарушения функции почек и фибрилляции предсердий в группе фебуксостата по сравнению с группой, не получавшей фебуксостат. Фебуксостат также предотвращал развитие и прогрессирование ХПН в этом исследовании. Следует отметить, что нарушение функции почек было единственным явлением, для которого наблюдались существенные отличия, 16,2 % в группе фебуксостата в сопоставлении с 20,5% в контрольной группе (ОР 0,745, 95 % ДИ 0,562-0,987). Не было никаких различий со стороны СС клинических исходов, которые исследовались отдельно при применении фебуксостата в сопоставлении с контрольным лечением. Наряду с этим, следует отметить, что только 27 % пациентов в группе, не получавшей фебуксостат, получали аллопуринол; для подтверждения этих результатов необходимо проведение большего числа исследований [Kijoma S, Конгресс ESC 2018 г.]. Остается вопрос, являются ли результаты смертности в исследовании CARES следствием благоприятного воздействия аллопуринола или вредного воздействия фебусостата.

В последнем отчете, в котором представлены данные за 32 месяца последующего наблюдения (n = 6190), исследователи CARES подтвердили, что смертность от всех причин и вследствие СС заболевания была выше в группе фебуксостата по сравнению с группой аллопуринола (ОР для смерти от всех причин 1,22, 95 % ДИ 1,01-1,47; ОР для смерти от ССЗ 1,34, 95 % ДИ 1,03-1,73) [117].

К сожалению, первые РКИ фазы 3 предоставили ложную надежду на то, что фебуксостат безопасен, что привело к одобрению, полученному от FDA. Как следствие, в течение последних десяти лет фебуксостат назначался сотням тысяч пациентов, которые не знали о потенциальной опасности. Со времени последнего отчета CARES, опубликованного в 2018 году, появились весомые доказательства того, что серьезный СС вред фебуксостата существенно превышает мнимую клиническую пользу [117]. Таким образом, на основании исследования CARES, лечение фебуксостатом пациентов с высоким СС риском не рекомендовано.

Стратегии ведения: существующие рекомендации по лечению пациентов с повышенными уровнями МК (Рис. 3)

Первичной целью лечения ГУ является снижение уровня МК (ЭТАП 1). Измерение концентрации МК было включено кспертами Европейского общества кардиологов кардиологического общества и Европейского общества артериальной гипертензии в перечень стандартных тестов.

Наша рекомендация, основанная на доступныхданных и ряде доступных руководств, указывает оптимальной целевое значение МК на уровне 6 мг/дл (360 мкмоль/л), что соответствует основанной на доказательствах рекомендации за 2016 год по лечению подагры у пациентов, получающих ULT. Таким образом, следует контролировать концентрации МК и поддерживать их на уровне < 6 мг/дл [169]. Это также соответствует Руководствам Американского коллегии ревматологов (ACR) за 2012 г., в которых ULT показана у людей с симптомной ГУ и рекомендован целевой уровень МК ниже 360 ммоль/л (6 мг/дл) для всех пациентов, получающих [170]. По данным Британского общества ревматологов, лечение подагры ревматологами из Великобритании хорошо согласовано с руководствами для большинства стандартов аудита. Следует отметить, что в руководстве за 2016 год указано более низкое целевое значение МК (< 5 мг/дл; 300 мкмоль/л) для пациентов с тяжелой степенью подагры для того, чтобы способствовать более быстрому растворению кристаллов МК, в частности при возникновении тофуса, хронической артропатии или при частых приступах до полного растворения кристаллов и разрешения подагры. Более того, Британское общество ревматологов рекомендует целевое значение МК на уровне < 5 мг/дл для всех пациентов с подагрой [171].

5-ЭТАПНАЯ «ЛЕСТНИЦА» ЛЕЧЕНИЯ 


*Не менее двух из указанных ниже: артериальная гипертензия, сахарный диабет, дислипидемия, недавно перенесенный инсульт, ИМ, ХПН

**Если цель лечения не достигается, следует рассмотреть возможность применения стратегии с аллопуринолом + урикозурическое средство/лезинурад; в настоящее время применение фебуксостата не рекомендовано, особенно у пациентов группы высокого СС риска.

Рисунок 3. Стратегия ведения пациентов, страдающих гиперурикемией. СС — сердечно-сосудистый; ХПН — хроническая почечная недостаточность; ИМ — инфаркт миокарда; МК — мочевая кислота в сыворотке крови.

Примечательно, что исследование PAMELA поддержало уровень МК приблизительно 5 мг/дл у пациентов с высоким СС риском. Таким образом, исходя из уровня современных знаний, по нашему мнению, следует считать целевым значение МК на уровне < 5 мг/дл (300мкмоль/л) у пациентов с высоким СС риском, включающим по крайней мере два из следующих пунктов: артериальная гипертензия, сахарный диабет, дислипидемия, недавно перенесенный инсульт или ИМ, ХПН — и < 6 мг/дл для пациентов, не страдающих указанными выше заболеваниями. Тем не менее, для подтверждения данного мнения необходимо проведения большего числа РКИ.

При оптимизации стратегии ведения ГУ следует уделять большое внимание основным лекарственным препаратам, назначенным по поводу сопутствующих заболеваний, которые могут оказывать существенное влияние на уровни МК (Таблица 1, ЭТАП 2). Тем более, что большое количество литературных данных подтверждают, что ГУ сопровождается широким спектром различных микрососудистых и макрососудистых нарушений, включая артериальную гипертензию [4], метаболический синдром [48], ХПН [53] или другие ССЗ [54, 55], а эти сопутствующие заболевания повышают частоту возникновения ГУ [4]. Как следствие, лечение подобных заболеваний должно быть неотъемлемой частью стратегии лечения пациентов (Таблица 2).

Как сообщалось ранее, также в Великобритании у менее половины пациентов, получавших лечение, удалось достигнуть желаемых уровней МК в течение 12 месяцев лечения. Желаемые уровни МК ≤ 6 мг/дл и < 5 мг/дл были достигнуты у 45 % и 25 % пациентов, соответственно [172]. В когортном исследовании, включавшем 6042 пациентов, из 1035 пациентов, принимавших аллопуринол, менее половины (44,7 %) достигли целевой концентрации урата [133].

Таким образом, мы пришли к выводу, что врачи часто недооценивают ГУ. Важным шагом в отношении улучшения лечения ГУ/подагры в клинической практике является улучшение приверженности рекомендациям, повышение информированности о ГУ и сопутствующих заболеваниях, побуждение к проведению специального мониторинга и лечения этих состояний, а также создание мультидисциплинарных команд для оптимальной стратегии диагностики и лечения (ЭТАП 3).

Рекомендации по изменению образа жизни (ЭТАП 3)

Был продемонстрирован неблагоприятный эффект следующих пищевых факторов на уровни МК: рацион питания с низким содержанием натрия [173], употребление в пищу красного мяса, морепродуктов, фруктозы и сладких напитков с содержанием сахара, алкоголя [174]. К пищевым факторам, о которых известно, что они снижают уровни МК, относятся кофе, молочные продукты, вишня [155, 175] и аскорбиновая кислота [176]. Некоторые исследования также подтвердили, что снижение массы тела и регулярная физическая активность эффективны в отношении снижении уровня МК [177, 178]. Следовательно, настоятельно рекомендуется поддержание здоровой массы тела и повышение уровня физической активности. Пациентам с высокой концентрацией МК следует избегать продуктов с высоким содержанием фруктозы и продуктов животного происхождения с высоким содержанием пуринов, а также алкоголя.

Ингибиторы ксантиноксидазы (ИКО): терапия первой линии (ЭТАП 4)

Как упоминалось выше, в качестве ULT первой линии рекомендовано применение ИКО, в частности аллопуринола. Они быстро метаболизируются до оксипуринола, который выводится почками, следовательно, необходима коррекция дозы в соответствии с функцией почек [169]. В соответствии с Краткой характеристикой лекарственного препарата аллопуринола у пациентов с ХПН максимальная дозировка аллопуринола должна корректироваться в соответствии с рСКФ [169]. Рекомендованная начальная доза аллопуринола составлет 100 мг в сутки с постепенным титрованием, например, 300-600 мг в сутки до достижения желаемого целевого уровня МК [169].

По данным мета-анализа, который включал 15 работ по аллопуринолу, 44,4 % пациентов достигли целевого уровня МК при применении этой терапии, а среднее снижение уровня МК составило 33,8 % [179]. Если целевое значение МК не может быть достигнуто, пациента следует перевести на бензбромарон в сочетании с аллопуринолом или без него (ЭТАП 5), за исключением пациентов с рСКФ < 30 мл/мин [180]. Несмотря на то, что появляется все большее число фактов, свидетельствующих о благоприятном эффекте режима высоких доз аллопуринола, т.е. ≥ 600 мг в сутки, особенно у пациентов с высокими уровнями МК, нас следует помнить о редких осложнениях. Врачи должны осторожно проводить повышение дозы для достижения оптимальных целей лечения, в частности в связи с синдромом гиперчувствительности к аллопуринолу или тяжелыми кожными аллергическими реакциями (ТКАР), которые, как правило, возникают после 8 недель терапии [181-183]. Развитию этого синдрома способствуют некоторые факторы, в том числе слишком высокие начальные дозы, ХПН, сопутствующее применение диуретиков, наличие HLA-B*5801 [184, 185].

Как упоминалось выше, ИКО улучшает функцию эндотелия [138, 186], маркеры окислительного стресса, а также физиологию сердца, в том числе ФВЛЖ [187], сердечный индекс [187], конечно-систолический объём [188] и производительность миокарда [189]. Таким образом, применение аллопуринола может рассматриваться у лиц с артериальной гипертензией и бессимптомной ГУ, в частности у тех, которые страдают ССЗ. Несмотря на то, что высокие дозы аллопуринола, которые по определению составляют ≥ 300 мг/дл, ассоциированы со сниженным риском смертности от всех причин [7, 134], создается впечатление, что выбор оптимальной дозы является основным фактором для определения дизайна будущего исследования.

Фебуксостат

Фебуксостат как непуриновый селективный ИКО метаболизируется в печени и выводится почками. Побочный эффект фебуксостата может проявляться в виде неблагоприятных явлений со стороны кожи. Ранее применение скорректированной дозы фебуксостата рассматривалось в случаях, когда целевой уровень МК не мог быть достигнут при применении аллопуринола. На основании мета-анализа 16 исследований, включавших лечение фебуксостатом, 70,3 % пациентов на фебуксостате достигли целевого уровня МК (6 мг/сутки), а снижение уровня МК составляло 45,3 % относительно исходных значений [179]. В первых исследованиях фебуксостат (доза ≤ 120 мг/сутки) превосходил аллопуринол (доза ≤ 300 мг/сутки) в отношении вероятности достижения рекомендованного целевого уровня МК (ОШ 2,64, 95 % ДИ 1,74-4,01) и процентного снижения урикемии (различие средних значений: 13,08, 95 % ДИ 7,6-18,55). Более того, фебуксостат демонстрировал лучшие результаты по сравнению с аллопуринолом у пациентов с ХПН (ОШ 0,85, ДИ 95 % 0,75-0,97) [120, 179].

Однако число угроз в отношении безопасности уже возросло после получения результатов у пациентов с подагрой и ССЗ. Таким образом, в связи со значительно более высоким уровнем смертности от всех причин и смерности от сердечно-сосудистых заболеваний в группе фебуксостата по сравнению с группой, получавшей аллопуринол [117], применение фебуксостата не может быть рекомендовано, особенно у пациентов с высоким СС риском.

Лезинурад

Лезинурад — это пероральный селективный ингибитор почечных транспортеров URAT1 и OAT4, который усиливает выведение почками МК и снижает уровни МК посредством ингибирования реабсорбции МК. Пациентам, которые не достигли целевых показателей лечения, рекомендована доза 200 мг в сутки в комбинации с ИКО. Лезинурад может повышать эффективность в сравнении с применением ИКО в виде монотерапии, или устранять необходимость применения максимальных доз ИКО [190]. В исследовании CLEAR лезинурад в дозах 200 мг или 400 мг в сочетании с аллопуринолом существенно увеличивал долю пациентов, которые достигли целевых уровней МК в сравнении с применением аллопуринолом (54,2 %, 59,2 % и 27,9%, соответственно, p < 0,0001) [191]. Подобным образом, в исследовании CRYSTAL применение комбинации лезинурада в дозах 200 мг и 400 мг и максимальной дозы фебуксостата в течение 12 месяцев было более эффективным для достижения целевых уровней МК по сравнению с монотерапией фебуксостатом [192, 193].

Подводя итог, лезинурад в комбинации с аллопуринолом представляет собой новый вариант лечения ГУ у взрослых с подагрой, которые не достигают целевых уровней МК при применении аллопуринола в виде монотерапии [194]. Результаты трех клинических исследований, изучавших эффективность лезинурада, указывают на то, что добавление лезинурада к аллопуринолу или фебуксостату превосходит монотерапию ИКО в отношении снижения концентраций МК. Тем не менее, данная терапия повышала риск нежелательных явлений со стороны почек. Таким образом, рекомендуется применять лезинурад перорально в дозе 200 мг в сутки в комбинации с ИКО у пациентов с удовлетворительной функцией почек (например, выше 45 мл/мин) в случаях неадекватного контроля ГУ, связанной с подагрой, при лечении аллопуринолом (ЭТАП 5) [193].

При стойком достижении целевого уровня МК прием дозы ULT продолжать бессрочно с текущим мониторингом уровня МК два раза в год (ЭТАП 5).

Остаются нерешенными многие вопросы: области, требующие дальнейшего изучения

Прооксидантный и антиоксидантный эффекты делают роль МК сложной. Кроме того, остается неясным, является ли МК независимым фактором риска серьезных конечных точек и ухудшался ли он на фоне взаимодействия уровней МК и функции почек. Таким образом, роль уровня МК у пациентов и его влияние на их СС систему не были раскрыты. Превосходство ИКО над урикозурическими препаратами обусловлено потенциальным ингибированием выработки АФК и его антиоксидантным эффектом. Может потребоваться пересмотреть целевые показатели лечения, основанные на растворимости МК, в частности по той причине, что данные исследования PAMELA установили более низкий клинически значимый пороговый уровень МК, а именно < 5 мг/дл и даже ниже для женщин. До настоящего времени уровень МК у пациентов не учитывался в алгоритме оценки их общего СС риска. Последнее, но не менее важное, отсутствуют данные в поддержку лечения бессимптомной ГУ, несмотря на то, что обширная доказательнная база показывает положительное воздействие ULT на СС результаты. В этом свете, если ГУ сопровождается другими СС факторами риска, следует по крайней мере рассмотреть возможность проверения терапии ИКО.

Наиболее важные рекомендации: ключевые моменты для практикующих врачей

Значительное число эпидемиологических исследований показали, что ГУ тесно связана с повышенным СС риском и прогнозирует СС смертность и заболеваемость в случае таких заболеваний, как артериальная гипертензия или сахарный диабет. Тот факт, что имеет место значительное повышение частоты внервые выявленных случаев артериальной гипертензии, метаболического синдрома у здоровых лиц с повышенными уровнями МК, было оказано, что ее роль в качестве независимого фактора риска у пациентов с СС заболеваниями. Следовательно, все представленные аспекты указывают на необходимость уделять больше внимания мониторингу уровней МК при проведении диагностики у пациентов не только с точки зрения ревматологических нарушений, но и в отношении риска для СС системы и почек, включая измерения рСКФ [4, 195]. Это может играть ключевую роль в профилактике ССЗ и улучшении будущих стратегий лечения. Необходимость активного скрининга СС факторов риска у пациентов, у которых была диагностирована подагра, строго рекомендована Американской коллегией ревматологии (ACR) и Европейской антиревматической лигой (EULAR) [169, 196, 197].

В заключение мы хотели бы обобщить наши рекомендации, которые могут оказаться полезны врачам при лечении пациентов, страдающих ГУ, которые также имеют высокий риск развития СС заболеваний:

  все пациентам с ГУ должна предоставляться информация о фармакологических и эпидемиологических факторах, которые оказывают влияние на развитие ГУ, о сопутствующих заболеваниях и факторах СС риска;

  все пациенты должны получать точную информацию о необходимых изменениях образа жизни, рациона питания, о необходимости снижения массы тела и строгого соблюдения рекомендованного лечения;

  настоятельно рекомендуется повысить уровень физической активности до умеренного;

  поскольку мы установили, что уровень МК у пациентов с СС заболеваниями способствует выявлению пациентов группы высокого риска, следует проводить регулярное наблюдение за ними;

  и пациенты, и врачи, включая врачей первичного звена медициенской помощи, должны стараться догнуть и поддерживать на протяжении всей жизни уровни МК менее 6 мг/дл; у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы целевой уровень должен оставлять < 5 мг/дл;

  сразу после постановки диагноза ГУ следует назначить ULT с применением ИКО; следует отдать предпочтение в начале лечения аллопуринолу у дозе 100 мг в сутки, а затем титровать дозу до 300-600 мг в сутки для достижения целевых показателей;

  при достижении желаемого целевого показателя МК доза должна поддерживаться бессрочно, а уровень МК у пациентов следует контролировать два раза в год;

  рекомендованная доза аллопуринола составляет 300-600 мг/сутки; в случае, если она плохо переносится пациентом либо если не достигнут целевой показатель МК, следует назначить комбинированную терапию аллопуринолом + урикозурический препарат/лезинурад;

  у пациентов с нарушением функции почек, доза аллопуринола должна корректироваться в соответствии с рСКФ;

  необходимо изменять лечение у пациентов с ГУ, получающих диуретики;

  следует избегать применения фебуксостата, особенно у пациентов группы высокого риска развития СС заболеваний.

 

Конфликт интересов: Claudio Borghi: получил денежное вознаграждение за участие в качестве спикера в национальных/международных встречах от компаний Menarini International, Berlin-Chemie, Servier, Takeda, Astellas, Novartis, Grunenthal, Sanofi; он является членом консультативных советов следующих компаний: Menarini, Servier, Novartis, Grunenthal, BMS, Alfasigma; Andrzej Tykarski: получил денежное вознаграждение за участие в качестве спикера в национальных/международных встречаю от компаний Servier, Berlin-Chemie Menarini, Egis, Biofarm, Krka, Gedeon Richter, Merck; Krystyna Widecka: конфликт интересов отсутствует; Krzysztof J. Filipiak: получил денежное вознаграждение за участие в качестве спикера в национальных/международных встречаю от компаний от компаний Egis и Berlin-Chemie/Menarini; Justyna Domienik- -Karlowicz: получила денежное вознаграждение от компании Egis; Katarzyna Kostka-Jeziorny: получила денежное вознаграждение за участие в качестве спикера в национальных/международных встречах от компании Egis; Andrea Varga: конфликт интересов отсутствует; Milosz Jaguszewski: поулчав вознаграждение как спикер или консультант от компании Boheringer Ingelheim, Servier, Sandoz, Pfizer, Egis; Krzysztof Narkiewicz: получал денежное вознаграждение или вознаграждение за консультации от компании Servier, Krka, Berlin-Chemie/Menarini, Egis, Sandoz, Idorsia, Medtronic, Mylan, Polpharma, Adamed, Gedeon Richter; Giuseppe Mancia: получал денежное вознаграждение как спикер или председатель на национальных /международных встречах от следующих компаний: Abbott, Boehringer Ingelheim, Daichi Sankyo, Ferrer, Medtronic, Menarini, Merck, Novartis, Recordati, Sanofi, Servier.